Η πιο γνωστή επίδραση του καφέ αφορά στο νευρικό σύστημα. Σε λογικές ποσότητες, ο καφές βελτιώνει τις πνευματικές ικανότητες, καθώς προκαλεί εγρήγορση και μείωση της ανίας. Ο βασικός λόγος είναι ότι καφές περιέχει καφεϊνη, ένα αλκαλοειδές που δρα ως τονωτικό. Για αυτό το λόγο ο καφές συνήθως καταναλώνεται πρωινές ώρες ή κατά τη διάρκεια της εργασίας. Περισσότερο ευαίσθητα στη δράση της καφεΐνης είναι τα άτομα τρίτης ηλικίας, ειδικά όσον αφορά στον ύπνο. Αντίθετα, τα παιδιά δεν είναι πιο ευάλωτα από τους ενηλίκους, σε μικρές δόσεις καφέ. Συχνά, μαθητές και φοιτητές διατηρούν την προσοχή τους στο πολύωρο διάβασμα που απαιτούν οι εξετάσεις, με τη βοήθεια του καφέ.Στον ανθρώπινο εγκέφαλο η καφεΐνη προκαλεί αγγειοσυστολή, ενώ στα περιφερειακά αγγεία, διαστολή. Δεν είναι λοιπόν τυχαία η χρήση της σε αρκετά φάρμακα για την καταπολέμηση της ημικρανίας.
Υπερβολική κατανάλωση καφέ είναι δυνατό να προκαλέσει νευρικότητα, άγχος και αϋπνία. Στα περισσότερα άτομα, οριακή ποσότητα αντιστοιχεί η κατανάλωση 600mg καφεΐνης την ημέρα. Έρευνες έχουν δείξει ότι ο καφές μπορεί σε υψηλές ποσότητες (άνω των 5 γραμμαρίων καφεΐνης) να προκαλέσει δηλητηρίαση, γνωστή με την ονομασία καφεϊνισμός, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε θανατηφόρο κώμα. Τέλος, πρέπει να σημειωθεί ότι μπορεί να παρατηρηθεί εθισμός στον καφέ, όχι όμως λόγω της καφεΐνης, αλλά εξαιτίας ενός άλλου συστατικού του, της μεθυλξανθίνης.
